על מנת לקבל את אישורו של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), על כל חיסון חדש לעבור תהליך מחקרי של יעילות ובטיחות. כמו בתחום התרופות, את המחקר עורכת יצרנית החיסון. לעיתים מבוצעים מחקרים אלו במדינות מתפתחות, על מנת לחסוך בעלויות [1]Sharma D. India pressed to relax rules on clinical trials. Lancet 2004;363:1528-9.
על מנת להעריך את מידת בטיחותו של החיסון החדש לפני אישורו לשיווק, השיטה המדעית המתבקשת היא מחקר מבוקר, אקראי וכפול סמיות.
מחקר מבוקר: קרי מחקר שמבוצע תחת בקרה והמשתתפים נשאלים על תופעות לוואי, על מצבם הבריאותי וכדומה.
אקראי: כל משתתף מקבל או את התרכיב הנבדק או את הפלסבו לפי חלוקה אקראית.
כפול סמיות: שלא המטופל ולא הרופא יודעים מה החומר שניתן לנבדק – התרכיב הנחקר או הפלסבו.
על המחקר לכלול השוואה לאורך שבועות או חודשים בין שתי קבוצות גדולות: קבוצת המחקר, שתקבל את החיסון הנבדק, וקבוצת הביקורת, שתקבל חיסון דמה (פלסבו), המכיל חומר חסר כל פעילות ביולוגית, למשל תמיסת מי מלח.
בכל אחת משתי הקבוצות יערכו החוקרים מעקב אחר שיעור תופעות הלוואי (דיווח על כל התסמינים, האבחונים וכד') במשך כל תקופת המחקר, ובמיוחד בסיומו.
אם החיסון בטוח לשימוש, שיעור תופעות הלוואי יהיה דומה פחות או יותר בשתי הקבוצות. לעומת זאת, אם יופיע שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי בקבוצת המחקר בהשוואה לקבוצת הביקורת, הדבר ירמז על כך שהחיסון הנבדק הוא הגורם.
כיצד נבדק חיסון חדש?
בפועל, בדיקת הבטיחות של חיסון חדש נערכת באופן הבא
קבוצת ביקורת: זו אינה למעשה ביקורת אמיתית, שכן הנבדקים הכלולים בקבוצה לא מקבלים פלסבו "נקי".
בתור פלסבו, מקבלים בקבוצת הביקורת את החיסון הנבדק, לאחר שהוצא ממנו החומר הביולוגי (האנטיגן, מייצג המחלה). ידוע שהחומרים האחרים הקיימים בחיסון הם בעלי פעילות ביולוגית, ומכאן יכולים להשפיע על שיעור תופעות הלוואי.
לחילופין, נבדקי קבוצת הביקורת מקבלים חיסון אחר (אשר גם בטיחותו נבדקה באופן זה). מאחר ששתי הקבוצות מקבלות חומרים פעילים, שיעור תופעות הלוואי יוצא דומה בשתיהן והחוקרים מסיקים שהחיסון החדש בטוח לשימוש. לדוגמה, במחקר הבטיחות שנערך לאחד החיסונים נגד נגיף הפפילומה האנושי, האמור לספק הגנה גם מפני סרטן צוואר הרחם, קיבלה קבוצת הביקורת בתור פלסבו, חיסון נגד דלקת כבד נגיפית מסוג A. בכנס חיסונים בינלאומי שנערך בשנת 2009, נשאלה אחת מעורכות המחקר, ד"ר דיאן הארפר, האם לא היה הגיוני יותר להשוות את החיסון הנבדק לפלסבו ניטרלי אמיתי. הארפר השיבה שזו אפשרות, אך שהם פעלו על פי הנחיות ה-FDA, וקבוצת הביקורת נהנתה מקבלת החיסון נגד דלקת כבד נגיפית מסוג A. דוגמה נוספת: פרופיל הבטיחות של חיסון ה-MMRV (הניתן בישראל) נבדק כנגד פרופיל הבטיחות של חיסוני ה-MMR וחיסון האבעבועות רוח בנפרד [2]Golomb BA, Erickson LC, Koperski S, Sack D, Enkin M, Howick J. What's in placebos: who knows? Analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 2010 Oct 19;153(8):532-5.
מדגם הקבוצה הנבדקת: מחקרי הבטיחות הנערכים על חיסונים בטרם אישורם לשיווק, נשענים על מדגם שאינו מייצג, שכן הוא כולל בריאים בלבד. לדוגמא: "… מועמדים פוטנציאליים נפסלו אם סבלו ממחלות נוירולוגיות, פרכוסים או פעילות חריגה של המערכת החיסונית (לרבות זיהום HIV)". כלומר, החיסון נבדק על אוכלוסייה הומוגנית ובריאה. היות שלאחר השיווק יוזרק החיסון לכלל האוכלוסייה, כולל אוכלוסיה עם בעיות בריאות כאלו ואחרות, אין ליצרן או לרשויות הבריאות מידע אודות רמת הסיכון הטמונה במתן החיסון לאוכלוסיות אלו [3]Greenberg DP, Vadheim CM, Wong VK, Marcy SM, Partridge S, Greene T, Chiu CY, Margolis HS, Ward JI. Comparative safety and immunogenicity of two recombinant hepatitis B vaccines given to infants at two, four and six months of age. Pediatr Infect Dis J. 1996 Jul;15(7):590-6..
תקופת המעקב: תיעודן של תופעות הלוואי נעשה לתקופה של ימים עד שבועות ספורים לאחר מתן החיסון. לכאורה נראה פרק הזמן הזה סביר, היות שמדובר במתן חד-פעמי של מוצר רפואי. בפועל, קיימות תופעות לוואי הבאות לידי ביטוי שבועות וחודשים לאחר קבלת החיסון, ואשר בספרות הרפואית נמצאו קשרים בינן לבין קבלת חיסונים (בעיקר התפרצויות של מחלות אוטואימוניות או בעיות נוירולוגיות).
נושאים בריאותיים שאינם זוכים להתייחסות כמו במחקרי בטיחות על תרופות: אם אין מידע על יכולתה של תרופה חדשה לגרום לסרטן, או במידה ורלוונטי, על השפעתה על ההיריון והעובר – תרופה זו לא תקבל אישור לשיווק לאוכלוסייה בריאה. החיסונים אינם עוברים מבחני בטיחות אלו, והיצרן מציין במפורש בעלוני החיסונים כי לא נבדקה יכולתם לגרום לסרטן, או השפעתם על הריון או על פוריות. גם החיסונים הניתנים כיום לנשים הרות (שפעת, שעלת-טטנוס-דיפתריה), לא עברו בדיקות בטיחות כאלה.
מתן של מספר חיסונים בביקור אחד והפרשי הזמנים בין חיסונים שונים – לא נבדקו לבטיחות/יעילות: כל חיסון נבדק בפני עצמו, אך מתן של כמה חיסונים במועד אחד, או מתן חיסון ביום מסוים וחיסון אחר שבוע או חודש לאחריו – לא נבדקו לבטיחות. כלומר, בטיחותה של תוכנית החיסונים כפי שהיא כיום, מעולם לא נבדקה. יתרה מכך, באף אחד מהאתרים של רשויות הבריאות העולמיות, לא מצוין כי התוכנית נמצאה בטוחה.
בינואר 2013 פרסמה ועדת מומחים מטעם המכון לרפואה בארה"ב דו"ח, שמטרתו בחינת ההיבטים המדעיים של בטיחות תכנית החיסונים. לדברי הוועדה, שני השלבים הראשונים בבדיקת חיסון חדש (מחקרים בשלב 1 + 2) הנערכים על אוכלוסיות קטנות (עד 1,000 נבדקים), נועדו לבדיקת מרכיבי החיסון, המינון, דרכי מתן החיסון, הצורך במנות דחף ותופעות לוואי שכיחות. מחקרים בשלב 3 מבוצעים על אוכלוסייה גדולה יותר (אלפים עד עשרות אלפי נבדקים) "ונועדו לבדיקת יעילות החיסון". באשר לבדיקת בטיחות החיסון החדש, נכתב בדו"ח: "מאחר ומחקרים בשלב 3 מתוכננים לבדיקת יעילות, המסקנות באשר לבטיחות החיסון במחקרים אלו מוגבלות, ועשויות, לכל היותר, להצביע על תופעות לוואי שכיחות" [4]IOM, The Childhood Immunization Schedule and Safety: Stakeholder Concerns, Scientific Evidence, and Future Studies, Jan 17, 2013.
השימוש בפלסבו בחיסונים
חיסונים אינם נבדקים לבטיחות מול פלסבו (חומר ללא פעילות ביולוגית). הטענה הנשמעת נגד שימוש בפלסבו "נקי" בקבוצת הביקורת נשענת על עקרונות האתיקה, הדוחקים הצידה את העקרונות המדעיים: קבוצת ילדים אקראית שתקבל פלסבו "נקי", למעשה תאבד את הזכות לקבל חיסון, בבחינת מניעת טיפול רפואי (גם אם מדובר בטיפול מונע, כמו במקרה של חיסונים).
בניגוד לניסויים בתחום התרופות, בהם נעשה שימוש בחומר ללא פעילות ביולוגית (פלסבו), במחקרים על חיסונים משתמשים או בחיסון אחר כפלסבו, או בחלק ממרכיבי החיסון, אשר ידוע שהם בעלי פעילות ביולוגית. מכאן משתמע, שבתחום החיסונים, הלכה למעשה, אין כלל פלסבו, בהגדרתו.
יש לזכור כי ניתן להפריד את בדיקות היעילות מבדיקות הבטיחות. כך, בבדיקות היעילות כולם יקבלו חיסון, ואילו פרופיל הבטיחות של החיסון ייבדק בנפרד כנגד פלסבו אמיתי.
כאשר בודקים חיסון חדש, הרי שעד לבדיקתו אף ילד לא קיבל חיסון. כלומר אין גורעים דבר מקבוצת הביקורת. הטענה כי מדובר במעשה שאינו מוסרי אינה תקפה. אין כל צידוק מוסרי לעקיפת העקרונות המדעיים בבדיקת חיסונים חדשים.
למרות הדעה הרווחת, כי בטיחותו של כל חיסון נבדקת במחקרים מדעיים קפדניים, בפועל קיימים מעט מאד מחקרים איכותיים, אם בכלל, אודות בטיחות החיסונים. בסקירה של מחקרים שפורסמו עד שנת 2004 אודות בטיחותו של חיסון ה-MMR, כ-30 שנה לאחר תחילת השימוש בו, הסיקו החוקרים: "תכנון המחקרים והדיווחים על בטיחותו של חיסון ה-MMR, לפני שיווקו לציבור ולאחר מכן, הם במידה רבה בלתי ראויים. כאשר מעריכים את תרומתו של החיסון למניעת המחלות בקרב הציבור, אי אפשר להתעלם מהעדויות על תופעות הלוואי שנצפו לאחר שיווקו" [5]Demicheli V, Jefferson T, Rivetti A, Price D. Vaccines for measles, mumps and rubella in children. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD004407.
דו"ח של ועדת מומחים מטעם המכון לרפואה בארה"ב מסכם את חסרונותיהם של מחקרי הבטיחות [6]IOM, The Childhood Immunization Schedule and Safety: Stakeholder Concerns, Scientific Evidence, and Future Studies, Jan 17, 2013:
באף מחקר של רשויות הבריאות, לא נערכה מעולם השוואה בין בריאותן של אוכלוסיות המחוסנות לפי התכנית המומלצת, לבין בריאותן של אוכלוסיות בלתי מחוסנות.
למרות העדויות המרגיעות, לדעת חברי הועדה, מעולם לא בוצעו מחקרים לבחינת תופעות הלוואי של מספר החיסונים המצטבר בטווח הארוך, או היבטים אחרים בתכנית החיסונים.
מרכיבי מפתח בתוכנית החיסונים המומלצת – מספר החיסונים, תדירותם, תיזמונם, סדר החיסונים וגילאי קבלת החיסונים – לא נבדקו באופן שיטתי במחקרים מדעיים.
העדויות המדעיות על תופעות הלוואי בקרב ילדים בעלי פוטנציאל לרגישות (כגון ילדים במשפחות עם היסטוריה של מחלות אוטואימוניות, אלרגיות או ילדים אשר נולדו פגים) מוגבלות ומתאפיינות באי-בהירות באשר להגדרת קבוצות אלו לחשיפה [לחיסון] ותוצאותיה.
למרות העדרם של מחקרים ועדויות מדעיות אודות בטיחותה של תכנית החיסונים הכוללת, הגיעה הוועדה למסקנה הבאה: תכנית החיסונים המומלצת נחשבת על ידי רופאים, פקידי בריאות הציבור וקובעי המדיניות לאחד המכשירים היעילים והבטוחים ביותר להגנה מפני מחלות קשות ומוות.
מקורות מידע