חיסון חצבת

חצבת / Measles

MMR / MMRV

חצבת הינה מחלה זיהומית מערכתית מדבקת מאד הנגרמת ע"י נגיף Morbilivirus. לפני פיתוח החיסון נגד חצבת הייתה המחלה נפוצה בכל העולם כאשר 90% מכלל האנשים רכשו הגנה ממנה לכל החיים. המחלה עדיין קיימת בכל העולם, במיוחד במדינות מתפתחות^[1]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.

יומיים-שלושה לאחר חדירת הנגיף והתרבותו בריריות הנשימה באזור הלוע ובקשרי הלימפה מתפשטת המחלה לדם ומשם למערכת החיסונית. התסמינים הראשונים מופיעים לאחר תקופת דגירה של כ- 10-12 ימים. פריחה על העור מופיעה לאחר כשבועיים. 

הסימנים הראשונים נמשכים יומיים עד שבוע ומאופיינים בחום העולה בהדרגה ועשוי להגיע עד לכ- 40.5 מעלות. תסמינים נוספים אפשריים הם: שיעול, נזלת או דלקת הלחמית. הסימן האופייני ביותר למחלת החצבת הן נקודות קופליק (נראות כגרגרים לבנים על רקע ורדרד), המופיעות יום-יומיים לפני הפריחה ויום-יומיים לאחר הפריחה. הפריחה, הנמשכת 5-6 ימים, מתחילה באזור הצוואר ומתפשטת לפנים ולאחר כשלושה ימים לשאר הגוף עד הגפיים. תסמינים אפשריים אחרים של מחלת החצבת כוללים שלשול (בעיקר בקרב פעוטות) ונפיחות בבלוטות הלימפה^[2]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.

רשויות הבריאות בארה"ב תיארו את מחלת החצבת בשנת 1967, כארבע שנים לאחר תחילת החיסון נגדה כבעלת חומרה מתונה בלבד. סיבוכים נרשמים באופן בלתי תדיר ובעזרת טיפול רפואי מתאים תמותה מהמחלה הינו אירוע נדיר ^[3]Sencer, Dull, Langmuir, Epidemiologic Basis for Eradication of Measles in 1967, Vol. 82, No. 3, March 1967.

מחלת החצבת מדבקת מאד ועוברת באמצעות טיפות ממערכת הנשימה. עם הופעת תסמיני המחלה ועד 3-4 ימים לאחר הופעת הפריחה בעור, החולה עלול להדביק את סביבתו

המחלה מאובחנת באמצעות בדיקת דם ובדיקה אבחנתית.

כ 30% מהחולים, בעיקר פעוטות עד גיל 5 ומבוגרים מעל גיל 20, ידווחו על לפחות סיבוך אחד כתוצאה מהמחלה, בעיקר שלשול (בקרב 8% מהחולים), דלקת אוזניים (7%) ודלקת ריאות (6%). מרבית מקרי המוות קשורים לסיבוכים של דלקת הריאות. סיבוכים נדירים יותר כוללים דלקת בקרום המוח (0.1%, בעיקר מבוגרים) והתקפי פרכוסים (0.6%)^[4]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.

בשנות החמישים בארה"ב, נרשמו כ 500,000 מקרי חצבת בממוצע בשנה, עם 500 מקרי מוות. כמחצית מהילדים עד גיל 6 חלו בחצבת. למעלה ממחצית המקרים נרשמו אצל ילדים בגילאי 5-9. מרבית המקרים אינם מדווחים ומעריכים שמספר החולים מדי שנה היה 3-4 מיליון, כ 90% מהילדים עד גיל 15. נתונים אלו מאפשרים לנו להעריך את סיכוי התמותה מחצבת לפני החיסונים: לפי ההערכה השמרנית של 3 מיליון חולים בשנה ו 500 מקרי מוות מדווחים, הסיכוי למות ממחלת החצבת ללא חיסונים היה 0.017% (1 מכל 6,000 חולים) ^[5]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.

חצבת במהלך ההיריון מעלה את הסיכוי ללידה מוקדמת, לידת פג והפלה. המחלה תהיה קשה יותר בקרב ילדים הסובלים מתת-תזונה, במיוחד חוסר בוויטמין A וכן בקרב אנשים עם תת-פעילות של המערכת החיסונית: חולי איידס, לויקמיה וכד'. שיעור התמותה באוכלוסיות אלה עשוי להגיע לכ-25% ^[6]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.

מחלת החצבת נפוצה בעולם כולו, אם כי באופן מוגבל במדינות מפותחות.

בהיותה מחלה מדבקת מאד, אמצעי מניעה ראשון הוא שמירה מפני קירבה לחולים, במיוחד במשך התקופה המידבקת, כארבעה ימים לפני וארבעה ימים אחרי הפריחה^[7]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.

תזונה הכוללת ויטמין A ברמה נאותה תפחית הסיכוי למחלה ולסיבוכיה (דלקת ריאות, דלקת אוזניים, תמותה) ^[8]D’Souza & D’Souza, Vitamin A for treating measles in children, Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD001479 ^[9]Hussey et al., A Randomized, Controlled Trial of Vitamin A in Children with Severe Measles, N Engl J Med 1990; 323:160-164 ^[10]AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS, Committee on Infectious Diseases, Vitamin A Treatment of Measles, Pediatrics Vol. 91 No. 5 May 1, 1993 pp. 1014 -1015.

אין טיפול ספציפי בחצבת למעט תמיכה והקלה על התסמינים ^[11]NIH, MedlinePlus, Measles. על פי הההמלצות הרישמיות של רשויות הבריאות העולמיות, הטיפול במקרה של חצבת כולל מתן מינונים גבוהים מאד של ויטמין A למשך יומיים (200,000 יחב"ל לכל אדם מעל גיל שנה). מתן הויטמין עוזר למנוע החמרה וסיבוכים ^[12]AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS, Committee on Infectious Diseases, Vitamin A Treatment of Measles, Pediatrics Vol. 91 No. 5 May 1, 1993 pp. 1014 -1015.

חיסון נגד מחלת החצבת אושר לשימוש לראשונה בארה"ב בשנת 1963. בשנה זו אושרו לשיווק שני חיסונים בארה"ב: חי מוחלש ומומת. כשל החיסון המומת הביא להפסקת השימוש בו בשנת 1967. החיסון החי מוחלש רשם שיעור גבוה של תופעות לוואי (חום ופריחה בעור) והשימוש בו הופסק בשנת 1975. בשנת 1965 הוכנס חיסון חי מוחלש נוסף לשימוש, אך גם השימוש בחיסון זה הופסק. בשנת 1968 אושר חיסון חי מוחלש נוסף לשימוש, מוחלש יותר מקודמיו, ובעל שיעור תופעות לוואי נמוך יותר^[13]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.

בשנת 1971 החל השימוש בחיסון המשולב MMR (חצבת-חזרת-אדמת) ובשנת 1989 נוספה לתכנית החיסונים מנה שנייה של חיסון זה. חיסון ה MMR או חיסון ה MMRV (הכולל גם את מרכיב האבעבועות רוח) ניתן כיום כחלק משגרת החיסונים בשתי מנות^[14]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.

עם תחילת החיסון בשנת 1963 נרשמה ירידה דרמטית של 98% בתחלואה בחצבת. למרות הנתונים המעודדים, המחלה שבה והתפרצה החל משנת 1985 ואילך, עם זינוק דרמתי במיוחד בין השנים 1989-1991. בהתפרצות זו נרשמו 123 מקרי מוות, כמחציתם בקרב ילדים עד גיל 5 ^[15]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.

התחלואה כנגד חצבת הייתה בירידה מתמדת לאורך עשרות שנים לפני כניסת החיסונים אם כי יעילות החיסון הודגמה ע"י הפחתת שיעורי התחלואה ^[16]Demicheli V, Jefferson T, Rivetti A, Price D, Vaccines for measles, mumps and rubella in children, Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD004407. למרות אחוזי כיסוי חיסוני גבוהים, התפרצויות כנגד חצבת נרשמות באוכלוסיות מחוסנות. ההמלצה להוסיף מנת חיסון שנייה באה בעקבות התפרצויות אלו באוכלוסיות מחוסנות^[17]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.

רמות הנוגדנים הנוצרות כתוצאה ממתן שתי מנות חיסון כנגד חצבת, הינן נמוכות מהרמות הנרשמות כתוצאה מהתחלואה במחלה עצמה. הדבר משפיע על יעילות החיסון מצד אחד ועל העברה נמוכה של נוגדנים אימהיים בתקופת ההיריון, לעובר, מהצד השני. רמת הגנה מוחלשת זו אצל תינוקות עד גיל שנה משפיעה על יכולתם להידבק במחלה בתקופה זו^[18]The CDC’s Pink Book chapter on Measles. הדבר בעייתי במיוחד עבור מדוכאי מערכת החיסון אשר בעקבות חשיפה לחולה חצבת מקבלים עירוי המכיל נוגדנים כנגד המחלה. הנוגדנים האלו מופקים מתורמים, אשר מקבלים מנת חיסון נוספת על מנת להעלות את רמות הנוגדנים בגופם. החוקרים גילו להפתעתם כי רמה זו מגיעה לרמה קריטית, בה כמות הנוגדנים המתקבלת בעקבות החיסון לא תוכל להגן על אדם בעל מערכת חיסונית מדוכאת ^[19] Modrof J, Tille B, Farcet MR, McVey J, Schreiner JA, Borders CM, Gudino M, Fitzgerald P, Simon TL, Kreil TR. Measles Virus Neutralizing Antibodies in Intravenous Immunoglobulins: Is an Increase by Revaccination of Plasma Donors Possible? J Infect Dis. 2017 Nov 15;216(8):977-980 ^[20]LeBaron CW, Beeler J, Sullivan BJ, Forghani B, Bi D, Beck C, Audet S, Gargiullo P. Persistence of measles antibodies after 2 doses of measles vaccine in a postelimination environment. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007 Mar;161(3):294-301.

בעקבות מוטציה בזן החצבת מסוג D, הנוגדנים הנוצרים בעקבות החיסון, אינם מסוגלים לנטרל את הזן הזה אשר נמצא כגורם להתפרצויות של השנים האחרונות. הדבר מצביע על כך שאין כל חשיבות למספר מנות החיסון אשר אדם מקבל היות ואין ביכולת הנוגדנים שנוצרים לנטרל את הזן אשר נראה כי הוא זה אשר גורם להתפרצויות של השנים האחרונות ^[21]Muñoz-Alía MÁ, Muller CP, Russell SJ. Antigenic Drift Defines a New D4 Subgenotype of Measles Virus. J Virol. 2017 May 12;91(11)..

95% מהמחוסנים במנה אחת בלבד של חיסון החצבת (בגיל שנה) מייצרים נוגדנים ברמה הנחשבת כמספקת הגנה. המנה השנייה ניתנת לכולם על מנת להעלות את רמת הנוגדנים בקרב 2-4 אחוזים נוספים^[22]The CDC’s Pink Book chapter on Measles. נתון זה מעלה את האפשרות לוותר על מנת החיסון השנייה באם ספירת נוגדנים מראה על רמה נאותה לאחר המנה הראשונה.

למרות אסטרטגיה זו, מחקרים מצביעים על רמת נוגדנים נמוכה או לא קיימת בקרב ילדים, 5-6 שנים לאחר חיסון ה MMR. מסקנת החוקרים היא כי בהיעדר הנגיף הטבעי שיחזק את ההגנה החיסונים, הרמות דועכות ^[23]Boulianne et al., Measles, mumps, and rubella antibodies in children 5–6 years after immunization: effect of vaccine type and age at vaccination, Vaccine Volume 13, Issue 16, 1995, Pages 1611-1616 ^[24]Davidkin and Valle, Vaccine-induced measles virus antibodies after two doses of combined measles, mumps and rubella vaccine: a 12-year follow-up in two cohorts, Vaccine Volume 16, Issue 20, December 1998, Pages 2052-2057.

החיסון לחצבת מכוון כנגד זן A ויעילותו במניעת תחלואה כנגד זן B3, זן אשר היה נפוץ בהתפרצויות רבות באוכלוסיות מחוסנות, עומדת על כ- 32% בלבד ^[25]Fatemi Nasab GS, et al., Comparison of neutralizing antibody titers against outbreak-associated measles genotypes (D4, H1 and B3) in Iran., Pathog Dis. 2016 Nov;74(8). pii: ftw089. Epub 2016 Oct 18. ^[26]WHO, Global Measles and Rubella Update October 2018, p. 30..

למרות הוספת מנת חיסון שנייה, ועל פי הכשלים אשר פורטו לעיל, התפרצויות בקרב אוכלוסיות מחוסנות ב- 2 מנות חיסון ועד כדי 99% , נרשמות עד היום ^[27]Hersh BS, Markowitz LE, Hoffman RE, Hoff DR, Doran MJ, Fleishman JC, Preblud SR, Orenstein WA. A measles outbreak at a college with a prematriculation immunization requirement. Am J Public Health. 1991 Mar;81(3):360-4. ^[28]Davis RM, Whitman ED, Orenstein WA, Preblud SR, Markowitz LE, Hinman AR. A persistent outbreak of measles despite appropriate prevention and control measures. Am J Epidemiol. 1987 Sep;126(3):438-49 ^[29]Gustafson TL, Lievens AW, Brunell PA, Moellenberg RG, Buttery CM, Sehulster LM. Measles outbreak in a fully immunized secondary-school population. N Engl J Med. 1987 Mar 26;316(13):771-4. ^[30]Wang Z, Yan R, He H, Li Q, Chen G, Yang S, Chen E, Difficulties in eliminating measles and controlling rubella and mumps: a cross-sectional study of a first measles and rubella vaccination and a second measles, mumps, and rubella vaccination. PLoS One. 2014 Feb 20;9(2):e89361 ^[31]Ma C, Hao L, Zhang Y, Su Q, Rodewald L, An Z, Yu W, Ma J, Wen N, Wang H, Liang X, Wang H, Yang W, Li L, Luo H, Monitoring progress towards the elimination of measles in China: an analysis of measles surveillance data. Bull World Health Organ. 2014 May 1;92(5):340-7.

מומחים ברחבי העולם הצביעו על הבעייתיות ביעילות החיסון אשר גורמת להתפרצויות אלו ולא האוכלוסייה הבלתי מחוסנת, וקוראים לפיתוח חיסון חדש כנגד חצבת ^[32]Gregory A. Poland, MD; Robert M. Jacobson, MD, Failure to Reach the Goal of Measles EliminationApparent Paradox of Measles Infections in Immunized Persons, Arch Intern Med. 1994;154(16):1815-1820 ^[33]Poland GA. Variability in immune response to pathogens: using measles vaccine to probe immunogenetic determinants of response. Am J Hum Genet. 1998 Feb;62(2):215-20 ^[34]LeBaron CW, Beeler J, Sullivan BJ, Forghani B, Bi D, Beck C, Audet S, Gargiullo P. Persistence of measles antibodies after 2 doses of measles vaccine in a postelimination environment. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007 Mar;161(3):294-301. ^[35]Lawrence Solomon: Vaccines can't prevent measles outbreaks, Financial Post, May 1, 2014.

תופעות לוואי נפוצות

חום (5%-15%), פריחה (5%), כאבי פרקים^[36]The CDC’s Pink Book chapter on Measles. בהיותו חיסון המכיל נגיף חי-מוחלש, החיסון המכיל את מרכיב החצבת עלול לגרום למחלה עצמה ^[37]Kaic B. et. al., Spotlight on measles 2010: excretion of vaccine strain measles virus in urine and pharyngeal secretions of a child with vaccine associated febrile rash illness, Croatia, March 2010, Euro Surveill. 2010 Sep 2;15(35). pii: 19652 ^[38]Kelle Liermann Berggren et. al, Vaccine-Associated “Wild-Type” Measles, Pediatric Dermatology Vol. 22 No. 2 130–132, 2005. 

תופעות הלוואי הנדירות

ירידה בספירת טסיות הדם, דלקת בקרום המוח, חירשות וחזרת^[39]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.

• אין לחסן נשים בהריון, ילדים או מבוגרים עם מערכת חיסונית חלשה, אדם החולה ביום החיסון או אנשים אשר הגיבו בתגובה אלרגית חריפה בעבר לאחד ממרכיבי החיסון^[40]The CDC’s Pink Book chapter on Measles. כמו כן, לאנשים עם היסטוריה משפחתית של פרכוסים המלווים בחום (febrile seizures), החיסון איננו מומלץ ^[41]The CDC’s Pink Book chapter on Measles.
• חיסון ה- MMR דווח כעלול לגרום לפגיעה במערכת החיסון ולגרימת אנצפליטיס כרוני, מחלה המלווה בפירכוסים אפילפטיים, איבוד יכולות מוטוריות ושיטיון ^[42]Morfopoulou S, Mee ET, Connaughton SM, et al. Deep sequencing reveals persistence of cell-associated mumps vaccine virus in chronic encephalitis. Acta Neuropathologica. 2017;133(1):139-147..

מעניין לראות כי חוקרים מצאו רמות גבוהות של נוגדנים כנגד מרכיב החצבת בילדים אוטיסטים, רמות גבוהות בהרבה מאלו שנמדדו בילדים שאינם מאובחנים עם אוטיזם. בדרך זו נוצרים נוגדנים כנגד חלבון המיאלין, MBP (myelin basic protein) אשר תוקפים את המוח ומשמרים את המצב הדלקתי המוביל לאוטיזם . ^[43]Singh VK, Jensen RL. Elevated levels of measles antibodies in children with autism. Pediatr Neurol. 2003 Apr;28(4):292-4. ^[44]Singh VK, Lin SX, Yang VC. Serological association of measles virus and human herpesvirus-6 with brain autoantibodies in autism. Clin Immunol Immunopathol. 1998 Oct;89(1):105-8.

בסקירה מקיפה של מחקרי בטיחות חיסון ה- MMR מצאו החוקרים כי התכנון והדיווח של תוצאות הבטיחות של החיסון לפני ואחרי השיווק, בלתי ראויים ^[45]Demicheli V, Jefferson T, Rivetti A, Price D, Vaccines for measles, mumps and rubella in children, Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD004407.

מה מכילים חיסוני MMR המורשים בישראל?

דיווחי תופעות לוואי

מספר אירועי תופעות לוואי מדווחים בארה"ב בעקבות חיסונים המכילים חצבת בחמש השנים האחרונות:

תשלום פיצויים מכוח חוק פיצוי נפגעי חיסונים בארה"ב בגין חיסונים המכילים חצבת

החיסון בישראל
בישראל דילגו על תקופת החיסון המומת והחלו לחסן בשני החיסונים המוחלשים בשנת 1967. בסוף שנת 1988 החליף חיסון ה MMR את מנת חיסון החצבת הניתן עד אז בנפרד ובשנת 1990 נוספה מנת חיסון שנייה נגד חצבת בלבד לילדי כיתה א'. משנת 1994 ניתנות שתי מנות חיסון בגיל שנה ובכיתה א'. בספטמבר 2008 הוחלף חיסון ה MMR בחיסון ה MMRV הכולל גם את רכיב אבעבועות הרוח ^[46]מחלות זיהומיות מחייבות הודעה בישראל, 54 שנות מעקב, 1951-2004, משרד הבריאות ^[47]Anis E, et al., Measles in a highly vaccinated society: The 2007e08 outbreak in Israel, J Infect (2009), doi:10.1016/j.jinf.2009.07.005.

למרות שיעור התחסנות גבוה מאד כנגד חצבת (94% מבני השנתיים היו מחוסנים במנה הראשונה בעוד ש- 96% מילדי כיתה א' חוסנו ב- 2 מנות חיסון על פי התוכנית הממומלצת), בדומה לאירופה, היתה התפרצות חצבת בישראל בשנים 2007-2008 ו- 2017-2019 בהן דווחו על כ- 2000 חולי חצבת ^[48]משרד הבריאות, המחלקה לאפידמיולוגיה, דו"חות אפידמיולוגיה שבועיים. התפרצות החצבת בשנת 2017 החלה מחייל המחוסן ב- 3 מנות כנגד חצבת אשר הדביק עוד חיילים ביחידתו, כולם מחוסנים בלפחות 2 מנות חיסון ^[49]https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/67/wr/mm6742a4.htm.